中新網(wǎng)北京8月27日電 (記者 孫自法)作為哺乳動物中目前所知唯一的磷酸鹽外排蛋白，XPR1如何一馬當先、以一己之力挽救磷失衡細胞于“水火之中”？這一此前備受矚目的未解之謎，被中國科研團隊最新研究所破解。
利用冷凍電鏡單顆粒技術(shù)和磷酸根外排功能體系，中國科學院物理研究所/北京凝聚態(tài)物理國家研究中心姜道華團隊最近對XPR1蛋白結(jié)構(gòu)和功能進行深入分析，闡明了XPR1磷酸鹽轉(zhuǎn)運和調(diào)控機制，相關(guān)成果論文近日在國際著名學術(shù)期刊《自然》發(fā)表。
有哪些重要研究發(fā)現(xiàn)？
論文通訊作者姜道華特聘研究員介紹說，最初XPR1以反轉(zhuǎn)錄病毒的細胞表面受體出現(xiàn)，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，其小小蛋白竟然“身兼數(shù)職”：它除了包含一個跨膜結(jié)構(gòu)域外，還擁有一個普遍存在于動物、植物和微生物中“百搭”蛋白SPX結(jié)構(gòu)域。該“百搭”蛋白作為多磷酸肌醇的感受器，及時感受細胞內(nèi)因磷酸鹽過量而發(fā)出“SOS”求救信號。
磷酸鹽代謝涉及許多生物過程。中國科學院物理研究所/供圖XPR1從外排磷酸鹽，到感知求救信號，再到救細胞于“磷”難之時，這是怎樣一步步實現(xiàn)的？在本項研究中，研究團隊解析了XPR1處于關(guān)閉、開放和結(jié)合肌醇-6磷酸的三種不同構(gòu)象的高分辨率結(jié)構(gòu)。根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)XPR1中有三個由正電氨基酸形成的位點，利用正負電吸引的方式結(jié)合磷酸根；當這些磷酸根結(jié)合到XPR1后，會誘導XPR1發(fā)生構(gòu)象變化，形成一個貫通細胞膜的通道，使磷酸根離子流出細胞。
姜道華指出，XPR1蛋白非常“聰明”，為避免過多磷酸根離子的外排導致營養(yǎng)流失，XPR1利用自己末端一段柔性絡環(huán)控制通道開口的大小。而SPX結(jié)構(gòu)域可以通過感受細胞內(nèi)磷酸肌醇的濃度來調(diào)控XPR1外排磷酸根離子的通量：當細胞內(nèi)磷酸根濃度較低時，多磷酸肌醇濃度降低，SPX結(jié)構(gòu)域呈動態(tài)構(gòu)象，XPR1的柔性絡環(huán)結(jié)合在磷酸根入口附近并降低磷酸根進入蛋白的流量；當細胞內(nèi)磷酸根濃度升高時，多磷酸肌醇濃度升高，SPX結(jié)構(gòu)域結(jié)合多磷酸肌醇并轉(zhuǎn)換為穩(wěn)定構(gòu)象，穩(wěn)定狀態(tài)的SPX結(jié)構(gòu)域與柔性絡環(huán)相互作用，使其遠離磷酸根入口，從而增加磷酸根離子進入XPR1的流量。
由于磷酸根結(jié)合位點，柔性絡環(huán)，以及SPX結(jié)構(gòu)域在酵母磷酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白(SYG1)，植物磷酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白(PHO1)和其他動物中的XPR1中高度保守，因此，研究團隊推測這些蛋白應該采用類似的機制來維持磷酸鹽的穩(wěn)態(tài)。
研究有何意義與影響？
姜道華表示，他們的研究發(fā)現(xiàn)了XPR1的結(jié)構(gòu)類似于轉(zhuǎn)運蛋白，但是采取一種新穎的類似于通道的門控機制外排磷酸根，顯著不同于絕大多數(shù)轉(zhuǎn)運蛋白采用的交替開放的轉(zhuǎn)運機制。
XPR1不同構(gòu)象的結(jié)構(gòu)。中國科學院物理研究所/供圖此外，該研究首次闡明了SPX結(jié)構(gòu)域通過結(jié)合多磷酸肌醇調(diào)節(jié)XPR1的通量，提出多磷酸肌醇感知和磷酸鹽輸出之間的耦合機制，這些對人體磷酸根穩(wěn)態(tài)的研究至關(guān)重要。
研究團隊提醒說，本項研究盡管已經(jīng)取得階段性進展，但一些關(guān)鍵問題仍然需要進一步研究探索。例如，XPR1作為病毒受體是如何介導病毒入侵細胞的？這些問題仍然有待研究人員后續(xù)的深入研究進行解答。
為何研究人體磷平衡？
磷是人體含量第六多的常量元素，每個成年人大約含有1公斤的磷。現(xiàn)代研究表明，磷幾乎參與生命體所有的生理進程：磷酸鹽是骨骼和牙齒的主要成分；磷形成脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、三磷腺苷(ATP)和磷脂分子的骨架；磷參與酸堿平衡；蛋白質(zhì)通過磷酸化/去磷酸化作為信號調(diào)節(jié)細胞代謝。
XPR1磷酸鹽轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)機制模型。中國科學院物理研究所/供圖由于含有大量磷元素，人體有一套調(diào)節(jié)磷酸鹽的穩(wěn)態(tài)的系統(tǒng)，通過控制磷酸鹽的吸收和外排來維持機體的磷酸鹽平衡。其中，XPR1是哺乳動物中目前已知唯一的磷酸鹽外排蛋白。
成年人每日從食物中獲取約1000毫克磷酸鹽，其中約700毫克磷酸鹽在消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)中被人體吸收，剩余的磷酸鹽在尿液和糞便中被排出體外。被吸收的磷酸鹽中，有85%儲存于人體骨骼和牙齒中；14%進入細胞內(nèi)液，維持細胞內(nèi)的磷酸鹽穩(wěn)態(tài)；約1%的磷酸鹽進入血清中，維持人體組織間的磷酸鹽穩(wěn)態(tài)。
盡管磷酸鹽在人體中不可或缺，但過多的磷酸鹽積累仍會引發(fā)許多不良后果，包括心血管、腫瘤發(fā)生、抑郁和神經(jīng)元疾病等并發(fā)癥。因此，將多余的磷酸鹽排出細胞外就顯得尤為重要。(完)